研究背景

嵌合抗原受体（CAR）修饰的自然杀伤细胞（NK）具有MHC独立识别和强大的抗肿瘤功能等优势。然而，来源于人体组织的同种异体CAR-NK细胞呈现异质性，易被宿主清除。因此，开发低免疫原性的CAR-NK细胞成为重要的研究方向。

研究方法

本研究利用类器官聚集诱导法，构建了B2M敲除、HLA-E和CD19CAR异位表达的胚胎干细胞（ESC）系，实现其正常分化并产生均质的CD19CAR-NK细胞（CD19CAR-UiNK）。随后，将CD19CAR-UiNK细胞与外周血单个核细胞（PBMC）中 HLA 错配的T细胞或NK细胞共培养，评估其免疫原性。此外，通过体外细胞毒性实验和体内动物模型，进一步研究CD19CAR-UiNK细胞对CD19+肿瘤细胞的治疗作用。

研究结果

CD19CAR-UiNK细胞表现出与未修饰NK细胞相似的激活和抑制受体表达模式，并在关键效应分子上具备典型特征。共培养实验显示，CD19CAR-UiNK细胞成功避开了同种异体T细胞的反应，且抑制了同种异体NK细胞的反应。在功能实验中，这些细胞有效地分泌了IFN-γ和TNF-α，并在Nalm-6肿瘤细胞刺激下上调CD107a。此外，CD19CAR-UiNK细胞在体外能够有效清除CD19+肿瘤细胞，包括B细胞癌细胞系及来源于人类B细胞白血病和淋巴瘤的原代肿瘤细胞。此外，在异种移植动物模型中，CD19CAR-UiNK细胞展现出强大的抗肿瘤活性。

结论

本研究为从ESC中获得具有显著抗肿瘤效果的均质和低免疫原性CD19CAR-iNK细胞提供了一种新策略。利用尊龙凯时的平台进行低免疫原性CD19CAR-NK细胞疗法的开发，将为使用人类ESC作为无限细胞来源的治疗方法提供重要支持。

实验材料与支持

本研究中，ESC、OP9细胞、表达荧光素酶的Nalm-6细胞，以及从患者骨髓分离的原代人类白血病和淋巴瘤细胞的培养均使用了Ausbian特级胎牛血清，进一步确保了实验的可重复性和可靠性。