一、ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

ALOX15作为诱导铁死亡的重要因子，其信号通路的上游主要由两个基因ACSL4和LPCAT3调控。ACSL4主要负责识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，并与辅酶A（CoA）结合，产生AA-CoA和AdA-CoA，随后通过LPCAT3整合入溶血lysoPE，形成PE-AA和PE-AdA。这两种磷脂在铁死亡信号传导过程中扮演了关键角色。

但ALOX15是如何选择性氧化PUFA-PL底物的呢？研究表明，混杂的小支架蛋白PEBP1可与ALOX15形成复合物，该蛋白通过多个结合位点减少可氧化的AA水平，进而将PE-AA定向为ALOX15的酶底物。ALOX15将PE-AA和PE-AdA氧化成PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH，当细胞内这些产物大量积累时，将触发铁死亡机制。这一过程中，过氧化物的积累也会引发Fenton反应，形成自由基并造成细胞损伤。

然而，ALOX15引发的脂质过氧化过程并非没有阻碍。研究发现，谷胱甘肽依赖性抗氧化剂GPX4能够抑制ALOX15的活动。GPX4的抑制导致细胞抗氧化能力下降，从而促进铁死亡的发生。值得注意的是，GPX4与ALOX15之间的平衡是细胞存活与铁死亡之间的枢纽。

二、ALOX12——参与P53介导的铁死亡

相比ALOX15，ALOX12在铁死亡中的作用直至2019年才得到揭示。P53通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，导致ROS生成并累积，从而诱导铁死亡。不同于ALOX15信号通路，P53介导的铁死亡不受GPX4抑制，而是通过上调SLC7A11或沉默ALOX12来实现。此外，ALOX15在P53介导的铁死亡中也扮演了角色，受到P53靶基因SAT1的调控。

三、LOXs其他成员——暂未发现与铁死亡有密切关联

虽然ALOX5在免疫反应中起着关键作用，但与铁死亡之间的直接关联研究相对较少。主流观点认为，ALOX5在催化AA过程中可能产生ROS，ROS的积累间接推动铁死亡的发生。ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B这几个亚型的研究相对较少，尚未发现其与铁死亡相关的明确定论。

本期内容重点探讨了LOXs家族中涉及铁死亡的亚型功能及其分子机制。如果您对此领域的研究或产品有需求，欢迎联系尊龙凯时，我们将提供专业的基因过表达相关产品及定制化的基因调控工具。请关注尊龙凯时的技术支持与服务。